Vanquish on sci-fi-räiskintä eeppisellä tasolla omalla nopeatempoisella, sulavaliikkeisellä ja kuumeisella taistelumekaniikallaan, joka yhdistyy kiehtovaan tarinalinjaan. Shinji Mikamin ohjaama peli kertoo tarinan, jossa pelaaja ohjastaa Sam-nimistä hallituksen agenttia. Sam on varustettu futuristisella taistelupuvulla ja hän joutuu tehtäviin lähitulevaisuuden sotatantereilla, jossa valtiot taistelevat planeetan ehtyvistä energiavaroista.
Yhdysvaltojen rakennuttaessa avaruusaseman, jolla pyritään saamaan auringosta energiaa, syöksyvät kimppuun venäläiset. Nämä aiheuttavat samalla energiamassoilla tuhon San Franciscon kaupungille ja pyrkivät näin alistamaan Yhdysvallat heidän omilla keinoillaan. Vastaiskuna USA:n hallitus lähettää paikalle Samin apujoukkoineen, ennen kuin on liian myöhäistä...
